臨床疫学研究室

室長 是恒之宏

日本では、従来より基礎的医学研究は欧米に匹敵するすばらしい研究が多い一方、大規模臨床研究のような臨床的エビデンスの確立はかなり遅れていると言わざるを得ない。近年、大学等の研究機関においても、ようやく疫学研究も含めた大規模臨床研究により日本におけるエビデンスの確立がなされるようになってきました。

大阪医療センター臨床疫学研究室では、臨床疫学・アウトカムリサーチの実施基盤を確立し、データの集積・解析を行ないつつエビデンスを形成し、コストベネフィットを解析する形態の臨床研究を行なっています。特に、循環器疾患診療に関する薬剤・機器臨床試験等。当院の政策医療の1つである循環器病の診療に役立つ臨床研究を推進しています。また、全国多施設共同研究にも積極的に参加し、日本におけるEBMの確立に貢献しています。平成19年度も、国立病院機構EBM推進のための共同研究を初め、厚生科研、循環器病委託研究などの公的助成や民間助成を得て、着実に成果を上げています。

ここでは、H16-18年度に行なったJ-NHOAF研究の結果を示します。なお、現在論文作成中であり、データは一部のみ紹介します。

 

1J-NHOAF研究

心房細動に伴う心原性塞栓症は、最近マスコミにも取り上げられ、一般市民にも知られるようになった。心房細動の原因として、リウマチ性弁膜症 は減少し、かわって近年非弁膜症性が増加しつつある。特に70歳以上の2-15%では、心臓に基礎疾患がなくても心房細動を合併する。心房細動の大きな合併症として、心原性脳塞栓があげられる。心原性脳塞栓は脳梗塞の原因の6-20%をしめており、大梗塞を起こしやすく重篤な後遺症を併発することが多い。心原性脳塞栓の約半数は非弁膜症性心房細動(NVAF)が原因とされる。しかしながら、これを予防するためのガイドラインに基づく抗血栓療法は未だ十分とはいえず、海外や日本の大学病院においても脳梗塞のハイリスク群に対するワルファリンの投与率 は低く30-60%に留まっている。その原因として、定期的な採血による抗凝固作用のチェック、食事や他の薬物の相互作用が多く治療が煩雑であること、効きすぎると出血の有害事象が増加することを懸念して投与されていないと考えられる。特に日本人では、欧米人に比し、より脳出血を起こしやすく、予防的投薬により出血の有害事象を惹起することを危惧する余り、ワルファリン投与を躊躇する場合が少なくない。

本研究では、循環器科のみならず、この疾患を扱う可能性のある他の診療科も含め、国立病院機構の医療施設においてNVAF患者に対する抗血栓療法がいかに実施されているかを調査し、ワルファリンが適応とされる患者のうち如何なる群が使用率が低いのかを検討することを目的とした。さらに、このデータを各施設にフィードバックすることにより将来的にはNVAF患者に対する抗血栓療法の向上が図られるものと期待される。NVAFの中でも、特に脳梗塞を起こしやすいハイリスク群として、75歳以上、収縮期高血圧症、心機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、脳梗塞あるいは一過性脳虚血発作の1つ以上の既往歴を持つ患者が欧米のエビデンスにもとづくガイドラインに示されている。  このハイリスク患者においては、脳梗塞の予防にワルファリンが有効であり、アスピリンは効果が不十分であることが明らかとなっている SPAFV試験では、少なくとも1つのリスクを持つ患者1044例を対象に低用量ワルファリン(PT-INR1.2-1.5)とアスピリン325mgとの併用群(低量併用群)と適用量ワルファリン(PT-INR2.0-3.0)単独投与群(適量単独群)で、塞栓症の予防効果を検討した。その結果、血栓塞栓症の年間発症率は低量併用群で7.9%であったのに比し、適量単独群では1.9%とはるかに低率であった。また脳出血の発症率は低量併用群2.4%、適量単独群2.1%と差はなかった。

一方、日本においては同様の因子が同等に脳塞栓のリスクとなるか否かは未だ明確ではない。循環器学会ガイドラインも、エビデンスの多くは海外のデータに基づいている。現時点で欧米でハイリスクとされる患者においてランダム比較試験をすることは倫理的にも問題があり不可能であるが、今回のような大規模な前向き観察研究により欧米で指摘されているリスク因子に関し、抗凝固療法が施行されていない患者をより長期にフォローアップすることにより解析しうる可能性がある。

なお、本研究の結果はまだ最終ではなく、未公表であるため、結果公表は一部にとどめたい。

 

1.研究組織および研究期間

 

1-1 研究名 心房細動による心原性脳塞栓予防における抗血栓療法の実態調査

(J-NHOAFJapanese National Hospital OrganizationAtrial Fibrillation Research)

1-2 研究責任者

是恒 之宏 (独立行政法人 国立病院機構 大阪医療センター 臨床研究部)

 

1- 統計解析責任者

石塚 直樹 (国立国際医療センター研究所 地域保健医療研究部予防医学研究室)

 

1- データ管理責任者

山崎 (東京大学医学部 クリニカルバイオインフォマティクス)

 

1- 担当DM

 佐々木 泰治, 笹井 真里((財)国際協力医学研究振興財団 臨床研究データマネジメントセンター)

 

1- 研究日程

 症例登録期間  200521日〜20051231

 追跡期間   200521日〜20061231

 

2.評価項目および目標症例数

 

評価項目

Primary End-point

1)症候性脳梗塞、TIA、末梢塞栓症  2)脳出血  3)心血管性死亡

Secondary End-point

1)脳出血以外の大出血【入院、輸血、手術、後遺症のいずれかを伴うもの、

あるいは後腹膜、心のう内、非外傷性関節内、眼内(視力低下を伴う)の出血】

 

2)全死亡

 

目標症例数 1500

 

3.症例の組み入れ

症例組み入れの時間的経緯を図1に示す。最終的には1575例の登録を得ることができた。施設ごとの組み入れ症例数目標として、国立病院機構内のセンターは100例、病院は50例としていたが、参加を表明した58施設中17施設は登録症例0であった。また、全症例のうち上位7施設で登録症例の半数を占めた(図2)。医師専門別では、循環器科Drが圧倒的に多く専門分野別の治療の比較は困難であった。

 

4.性別、年齢、心房細動のタイプ

男性が1076名で、ほぼ女性の倍であった。年齢は男性が平均68歳(30-91歳)、女性が平均72(28-95)であった。心房細動のタイプ別では、発作性27%、持続性6%、慢性67%と慢性が全体の2/3を占めた。

 

5CHADS2スコア別抗血栓療法

欧米のガイドラインでは、CHADS2スコア2以上はワルファリン、1はワルファリンまたはアスピリン、0はアスピリンが推奨されている。今回の我々の結果では、CHADS2スコア0であっても61%の症例にワルファリンが投与され、CHADS2スコアが高くなるに従って、投与率も増加することが示された(図3)。

 

6.その他の結果

未公表

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


2

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


2007年度研究発表業績】

A-0

Sato H., Kinjo K., Ito H., Hirayama A.,Nanto S., Fukunami M., Nishino M., Lim YJ., Kijima Y., Koretsune Y., Nakatani D., Mizuno H., Shimizu M., Hori M., for the Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS)-LIPID Study Investigators  Effect of Early Use of Low-Dose Pravatatin on Major Advarse Cardiac Events in Patients With Acute Myocardial Infarction –The OACIS-LIPID Study- Circ J 72:17-22 2008

 

Toyoda K..,Yasaka M., Iwade K., Nagata K., Koretsune Y., Sakamoto T., Uchiyama S., Goto J, Nagao T., Yamamoto M., Takahashi J., Minematsu K.. Dual antithrombotic therapy increases severe bleeding events in patients with stroke and cardiovascular disease. A prospective, multicenter, observational study.

Stroke 2008;39: in press

 

Todo.R The New Worldwide Definition of Metabolic Syndrome Is Not a Better Diagnostic Predictor of Cardiovascular Disease in Japanese Diabetic patients Than the Existing Definitions Diabetes Care 29(1):145-147,  2006

 

A-1

是恒之宏 5血栓塞栓症予防のエビデンスと実際「抗凝固療法による血栓塞栓症予防の実際」 心房細動アップストリーム治療とダウンストリーム治療 214-221 中山書店 2007831

 

是恒之宏 V不整脈 B.上室性不整脈「7.何歳以上であればアスピリンよりワルファリンを勧めるか?」 2008-2009EBM循環器疾患の治療 435-439 中外医学社 2007915

 

是恒之宏 V不整脈 B.上室性不整脈「8.心房粗動でもワルファリンと投与すべきか?」 2008-2009EBM循環器疾患の治療 440-442 中外医学社 2007915

 

A-3

是恒之宏(平成17年度国立病院機構共同臨床研究「国立病院機構における臨床研究部の活性化と適切な評価法に関する研究」班) 「施設長を対象とした臨床研究部・研究センターに関するアンケート調査」 医療 Vol.61 No.8 p.546-553 20078

 

石山薫、櫻井真知子、北川智子、名畑優保、小野恭子、政道修二、是恒之宏、楠岡英雄 「電子カルテ環境における治験の現状と問題点」 臨床薬理 Jpn J Clin Pharmcol Ther 38(5) Sept 2007 341-347 20079

 

A-4

是恒之宏 知っておきたい頻用薬の上手な使い方「ループ利尿薬」 日本医事新報 No.4332:44-45 200755

 

是恒之宏 特集心房細動のbest strategy 治す「16 抗凝固療法−ガイドラインに則って−」 Heart View Vol.11 No.7,2007:16(780)-121(785) 20077

 

是恒之宏 知っておきたい頻用薬の上手な使い方「カリウム保持利尿薬」 日本医事新報 No.4344 :44-45 2007728

 

是恒之宏 講演2「心原性脳塞栓症に関する薬物療法の実際」 心房細動治療ガイドライン公開セミナー 心房細動のトータルマネージメント講演記録集 5-7 第一三共株式会社 20079

 

是恒之宏 血管疾患の薬剤解説第13回「ダビガトラン」 Vascilar Lab 2007 vol.4 no.5:555-557 株式会社メディカ出版 200710

 

是恒之宏 演題参「非弁膜症性心房細動における抗血小板・抗凝固療法」 進歩する心臓研究―Tokyo Heart Journal― 18-22 東京心臓の会 平成191012

 

是恒之宏 「−ACC座談会2007−心房細動治療 最新トピックスを網羅する」 2007年米国心臓病学会−学会情報 心房細動特集 1-6 メディカルトリビューン 200711

 

是恒之宏 篠田幸紀 特集データブック 血栓症の大規模臨床試験 1.心臓 c.トロンビンインヒビター 「1.急性冠症候群に対するbivalirudinACUITYトライアル) 血栓と循環 Vol.15 No.4:361-363 200712

 

是恒之宏 「中央委員会に聞く!J-RHYTHMU試験の現状と展望」 J-RHYTHM News No.11:6 J-RHYTHMU試験事務局 20071215

 

是恒之宏 心房細動治療戦国史 鼎談「心房細動の薬物治療の展望―J-RHYTHMの結果を踏まえて」 Therapeutic Research Vol.28 No.12:2297-2304 2007

 

是恒之宏 「心房細動に対する抗凝固療法」 診療と新薬 Vol.44 No.12 2007:1333-1338 医事出版社 200712

 

是恒之宏 「誰がためにガイドラインは在る」 Osaka Heart Club Vol.31 No.8:1-2 Feb 2008

 

是恒之宏 「揺れる心房細動塞栓症予防」 内科 Vol.101 No.3:413-419 2008 MAR

 

是恒之宏 「抗血栓療法の重要性」 不整脈NewsViews No.25:10-11 Winter 2008

 

是恒之宏 特集「心房細動−最新情報とトータルマネージメント−」血栓塞栓症のリスク評価 循環器科 Vol.63 No.3:273-279 科学評論社 Mar 2008

 

是恒之宏 特集「心原性脳塞栓症を防ぐ」治す15-a 心原性脳塞栓症の抗血栓療法ガイドライン各論「非弁膜症性心房細動」 HeartView Vol.12 No.4:83-87 メジカルビュー社 2008

 

A-6

是恒之宏 対談 特別企画「消化器領域における抗血栓療法の管理」 エーザイ株式会社 20074

 

是恒之宏 Safety E 製剤工夫で防ぐ医療事故 「ワーファリン教室を開催し、患者の自己管理を徹底指導 国内唯一の経口抗凝固療法薬」 Safety Management Report 2007 No.3:16-17 エーザイ株式会社 2007510

 

東堂龍平 日本人 型糖尿病患者におけるメタボリックシンドロームと心血管疾患  糖尿病学2006(診断と治療社)pp133-142, 2006

 

東堂龍平 Diabetes Complications Study(JDCS)からみた日本人のデータ 第40回糖尿病の進歩(診断と治療社)pp102-108,2006

 

東堂龍平 Diabetes Complications Study(JDCS) 医学のあゆみ別冊メタボリックシンドロームREVIST(医歯薬出版)pp61-66,2006

 

B-3

山下武志、小川聡、奥村謙、加藤貴雄、新博次、小林洋一、岡崎修、田邉晃久、庭野慎一、相澤義房、藤木明、伊藤誠、是恒之宏、朔啓二郎 「塩酸ベプリジルの持続性心房細動停止効果及びその用量反応性(プラセボ対照二重盲検比較試験):医師主導治験J-BAF study」 24回日本心電学会学術集会 愛知 平成19105

 

Koretsune, Y.,Iwade, K.,Takenaka,T. Attitude of Japanese Cardiologists for the Management of Anti-thrombolytic Therapy for Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation 72回日本循環器学会総会・学術集会 シンポジウム6 福岡県 平成20330

 

B-4

後藤信哉、平林高之、心発田北蒲原 J-TRACE研究会、是恒之宏、笹川康夫、岩出和徳、長谷川昭、折笠秀樹、島田和幸、池田康夫 「本邦における心房細動症例の合併リスクに応じた治療の実態:J-TRACE研究成果から」 55回日本心臓病学会学術集会 平成19910日 シェラトン・グランデ・トウキョーベイ・ホテル、東京ベイホテル東急 東京

 

北川智子加藤亜紀櫻井真知子名畑優保小野恭子石山薫多和昭雄政道修二楠岡英雄是恒之宏 「医師主導治験における標準業務手順書共通化の検討」 7CRCと臨床試験のあり方を考える会議 2007 in 横浜 神奈川 平成19915

 

是恒之宏 「非弁膜症性心房細動患者における抗凝固療法 −循環器専門医による治療実態−」 28回日本臨床薬理学会年会 栃木 平成191128

 

名畑優保石山薫柚本育世櫻井真知子北川智子小野恭子加藤亜紀多和昭雄楠岡英雄是恒之宏 「当院における患者組み入れの速さ、実施率の変化 −全国平均値との比較−」 28回日本臨床薬理学会年会 栃木 平成191129

 

西村元伸、祖山暁子、島田典生、加藤泰久、能登裕、由良高文、東堂龍平、城戸雄一、吉住秀之、古巣朗、東輝一朗、加藤雅彦、冨永洋一、長瀬教夫、菅原照:糖尿病性腎症発症進展阻止のための家庭血圧管理指針の確立(第一報):国立病院機構共同臨床研究。 49回日本糖尿病学会年次学術集会、東京、2006525-27

 

坂根直樹、成宮学、石川公子、大星隆司、加藤泰久、小堀祥三、東堂龍平、能登裕、山田和範、大石まり子、森川浩子、黒江ゆり子:日本人における糖尿病教育アウトカム指標の開発。49回日本糖尿病学会年次学術集会、東京、2006525-27

 

B-5

是恒之宏 特別講演「心房細動における抗血栓療法〜欧米の新ガイドラインを踏まえて〜」 第5回日本心血管カテーテル治療学会(JACCT)東海北陸地方会 愛知 平成19615

 

B-6

山戸昌樹石津宜丸小出雅雄岩破俊博篠田幸紀小向賢一佐々木典子山元博義廣岡慶治川口義廣是恒之宏楠岡英雄安村良男愛田良樹 「両側総腸骨動脈閉塞のため左正中動脈より左側副伝導路離断に成功した一例」 103回日本循環器学会近畿地方会 大阪 平成1969

 

小出雅雄佐々木典子小向賢一山戸昌樹山元博義廣岡慶治川口義廣楠岡英雄安村良男是恒之宏荻原圭佑 「大動脈弁狭窄症を合併し、急性心不全、急性心膜炎を発症したSLEの一症例」 103回日本循環器学会近畿地方会 大阪 平成1969

 

山戸昌樹石津宜丸小出雅雄岩破俊博篠田幸紀小向賢一佐々木典子山元博義廣岡慶治川口義廣是恒之宏楠岡英雄安村良男愛田良樹 「両側総腸骨動脈閉塞のため左正中動脈より左側副伝導路離断に成功した一例」 103回日本循環器学会近畿地方会 大阪 平成1969

 

石津宜丸山戸昌樹小向賢一佐々木典子山元博義廣岡慶治陳若富川口義廣安村良男楠岡英雄是恒之宏石坂透高橋俊樹真能正幸 「右房内腫瘤を認めた心サルコイドーシスの一例」 103回日本循環器学会近畿地方会 大阪 平成1969

 

廣岡慶治石津宜丸小出雅雄岩破俊博篠田幸紀小向賢一山戸昌樹佐々木典子山元博義川口義廣是恒之宏楠岡英雄安村良男愛田良樹 「シャント側鎖骨下静脈狭窄により透析困難を来した一例」 103回日本循環器学会近畿地方会 大阪 平成1969

 

石津宜丸中川彰人岩破俊博小出雅雄篠田幸紀小向賢一山戸昌樹佐々木典子山元博義廣岡慶治川口義廣楠岡英雄安村良男是恒之宏池田善彦 「高DFTのために治療に難渋した若年VF survivorの一例」 104回日本循環器学会近畿地方会 京都 平成19128

 

B-7

是恒之宏 「DU-176b前期第U相臨床試験(非弁膜性心房細動)成績報告」 DU-176b後期第U相臨床試験(非弁膜性心房細動)Kick off meeting Agend 東京 平成19619

 

是恒之宏 「心房細動と抗凝固療法」 DU-176b後期第U相臨床試験(非弁膜性心房細動)CRC勉強会 東京 平成19623

 

是恒之宏 「抗凝固療法Update」 DU-176b後期第U相臨床試験(非弁膜性心房細動)九州地区中間報告会 福岡県 平成19119

 

是恒之宏 「Current status of DU176b NVAF Late PU」 DU176B-C-J226 Investigators’Meeting in Taiwan 台湾 平成2032

 

是恒之宏 「Current status of DU176b NVAF Late PU」 DU176B-C-J226 Investigators’Meeting in Korea Seol 韓国 平成20314

 

B-8

是恒之宏 「非弁膜症性心房細動における抗血栓療法−循環器内科の立場から−」 2回ワーファリン勉強会 青森 平成19413

 

是恒之宏 「心房細動治療の最新状況」 西宮市内科医会循環器カンファレンス 兵庫 平成19417

 

是恒之宏 「心房細動〜心臓専門医の立場から」 16回りんくう循環器ネットワーク研究会 大阪 平成19519

 

是恒之宏 「特発性拡張型心筋症の疾患理解と治療、療養生活について」 特発性拡張型心筋症学習会 大阪 平成1964

 

是恒之宏 心房細動に対する多角的治療戦略「NVAF患者における抗血小板・抗凝固療法」 65回東京心臓の会 東京 平成1965

 

是恒之宏 「心原性脳塞栓症予防に関する薬物療法の実際」 日本心電学会公開セミナー 愛知県 平成19630

 

是恒之宏 「高齢者における心房細動の管理」 6回高齢者高血圧の病態と治療を考えるシンポジウム−高齢者高血圧と心房細動− 宮城県 平成1997

 

是恒之宏 「心原性脳塞栓予防に関する薬物療法の実際」 心房細動治療ガイドライン公開セミナー 心房細動のトータルマネージメント 石川県 平成1998

 

是恒之宏 教育講演4「心房細動に対する抗凝固療法:アスピリンで代用できるのか?」 55回日本心臓病学会学術集会 東京 平成19910

 

是恒之宏 「心房細動における抗血栓療法」 79回長岡地区循環器懇話会 新潟県 平成19112

 

是恒之宏 「非弁膜症性心房細動における抗血栓療法−ACC/AHA/ESCの新ガイドラインを踏まえて」 13回湘南循環器病セミナー 神奈川 平成191110

 

是恒之宏 シンポジウム3 心臓と血栓の画像診断と治療:心房細動に対する抗凝固療法「NVAF患者における抗凝固療法 ACC/AHA/ESCガイドラインに関する考察」 10回日本栓子検出と治療学会(エンボラス学会) 東京 平成191117

 

是恒之宏 テーマ:脳卒中とAF「心原性脳塞栓症の一次予防−アスピリンでもよいか−」 Atrial Fibrillation League 2nd 東京 平成191120

 

是恒之宏 「非弁膜症性心房細動における抗血栓療法−ACC/AHA/ESCのガイドラインをどう読み、日本のガイドラインにどう生かすか−」 心房細動セミナー2007 東京 平成191220

 

是恒之宏 「非弁膜症性心房細動における抗血栓療法 −現状と展望−」 Expert MeetingCerebral/Cardiocascular Events 抑制を抑える〜 神奈川県 平成20123

 

是恒之宏 「心房細動の抗血栓療法に対する考え方」 心房細動薬物治療フォーラム 神奈川県 平成20124

 

是恒之宏 「心房細動に対する抗血栓療法−欧米のガイドラインをどう読みどう生かす−」 2回不整脈フォーラム 鳥取県 平成20125

 

是恒之宏 「抗凝固療法(未)」 16回頻拍症カンファランス−心房細動の薬物治療〜ガイドライン改定に向けて〜 東京 平成20126

 

是恒之宏 「非弁膜性心房細動における抗血栓療法〜欧米のガイドラインをどう読むか〜」 臨床不整脈セミナー 埼玉県 平成2029

 

是恒之宏 「ワーファリン適正使用をいかにすすめるか〜スライドキット解説を含めて」 心原性脳塞栓予防を考えるプロジェクト〜スピーカーズプログラム〜 兵庫 平成20212

 

是恒之宏 「ワーファリン適正使用をいかにすすめるか〜スライドキット解説を含めて」 心原性脳塞栓予防を考えるプロジェクト〜スピーカーズプログラム〜 岐阜県 平成20218

 

是恒之宏 「高齢者における心房細動の管理」 6回高齢者高血圧の病態と治療を考えるシンポジウム 宮城県 平成2037